近日，中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组和中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组在线发表于《细胞研究》的论文揭示，核心节律蛋白CLOCK具有拮抗人干细胞衰老的功能。基于CLOCK过表达的基因治疗，可以缓解增龄性小鼠骨关节变性，促进关节软骨再生，这为延缓人类衰老、防治衰老相关退行性疾病提供了新的思路和潜在干预靶标。

　　生物钟的调控机制在不同物种中高度保守，它使哺乳动物的生理和行为呈现出与外界24小时昼夜循环一致的节律性变化，从而维持机体组织和细胞生理活动的动态平衡。研究表明，成体干细胞的衰老和耗竭是个体衰老的重要标志之一，也是引发人类退行性疾病（如退行性关节病变）的关键驱动力。

　　然而，核心节律蛋白在人类成体干细胞衰老过程中的调控作用尚不明确，能否通过靶向核心节律蛋白来延缓衰老也有待探索。

　　研究人员发现，CLOCK在复制性衰老、生理性衰老及儿童早衰症的多种人间充质干细胞模型中，均呈现下调表达。利用CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术和干细胞定向分化技术，他们发现，CLOCK蛋白缺失导致人间充质干细胞加速衰老。

　　“CLOCK能与核纤层及异染色质蛋白形成复合物，共同维持基因组重复元件区域异染色质结构的稳定、抑制重复元件的转录本表达，进而维持表观基因组的稳定并抵御人间充质干细胞的衰老。”本文的共同第一作者、中科院动物研究所博士生梁楚倩告诉《中国科学报》。

　　此外，过表达野生型CLOCK或转录激活功能缺失的突变体，均可延缓细胞衰老，提示其作用机制不依赖于经典的转录活性。

　　本文的共同通讯作者、中科院动物研究所研究员曲静介绍，通过关节腔注射CLOCK慢病毒表达载体可以降低衰老细胞的比例，抑制炎症反应并刺激软骨再生，缓解增龄相关的骨关节退行，改善老年小鼠的运动能力。

　　相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41422-020-0385-7