蔡华清课题组发现细胞营养状态反馈调节巨胞饮作用的分子机制
2022年4月1日中国科学院生物物理研究所蔡华清课题组在《Journal of Cell Science》杂志发表题为"Oligopeptide transporter Slc15A modulates macropinocytosis in Dictyostelium by maintaining intracellular nutrient status"的研究论文，该论文揭示了质子偶联寡肽转运蛋白Slc15A通过在早期巨胞饮过程中转运寡肽来维持细胞内氨基酸营养的供给，从而反馈调节细胞巨胞饮过程的分子机制。
巨胞饮作用是细胞非选择性内吞细胞外营养物质和液相大分子的过程，已知在细胞营养摄取、抗原呈递和突触调节等生理活动中发挥重要功能。巨胞饮作用还是某些肿瘤细胞在营养匮乏条件下摄取外界大分子蛋白质，从而维持自身持续增长生殖的一种特殊应对方式。细胞内外环境如何调节巨胞饮活动的分子机制目前尚不明确。
蔡华清课题组以盘基网柄菌Dictyostelium discoideum为模式，利用其巨胞饮效率高、信号通路保守、易于基因编辑和显微观察的特点，结合正向遗传筛选和高内涵成像技术，鉴定获得了新的巨胞饮调控因子-质子偶联寡肽转运蛋白Slc15A。Slc15A定位在细胞质膜和早期巨胞饮体，其基因缺失导致巨胞饮杯形成频率的下降，严重影响了细胞的巨胞饮效率，并因此导致细胞生长缓慢和自噬水平异常升高。外源回补Slc15A蛋白的表达或向细胞提供游离氨基酸可以挽救这些缺陷；而回补寡肽转运活性缺失的Slc15A蛋白或向细胞提供二肽形式的氨基酸则无法回补这些缺陷。这些结果说明，Slc15A通过在早期巨胞饮途径中向细胞质中转运寡肽来维持细胞内关键氨基酸的供给，从而反馈调节细胞的巨胞饮水平。此外，这些结果也表明氨基酸类营养物质的转运并非像现在大部分模型中描述的那样只发生在溶酶体阶段，在内吞途径不同步骤上发生的转运可能进一步增加细胞适应环境的灵活性。该工作揭示了细胞营养状态与巨胞饮过程的调控关系，为深入研究巨胞饮作用的分子机制和生理功能提供了有意义的线索。
中国科学院生物物理研究所博士生张奕玮和涂慧为并列第一作者，蔡华清研究员和王海彬副研究员为本文共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委、科技部、中科院先导项目和中科院青促会项目等的经费支持。
图. 质子偶联寡肽转运蛋白Slc15A介导寡肽从培养基转运到细胞质，通过维持细胞内关键氨基酸的供给反馈调节巨胞饮作用。
（供稿：蔡华清研究组）
