垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）及其受体（PAC1）有助于调节对焦虑或应激反应。下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴基因ADCYAP1R1负责编码PAC1，其单核苷酸多态性位点rs2267735 在焦虑症状、恐惧相关认知和应激相关反应中发挥作用。

　　创伤后应激障碍 (PTSD) 是一种与创伤和压力源相关的疾病。关于PTSD 与ADCYAP1R1基因是否有关联，不同研究间存在争议，需要通过开展更多的研究来探究ADCYAP1R1对 PTSD的主效应或基因-环境交互作用（G×E）。HPA轴基因FKBP5、CRHR1和CRHR2也与PTSD有关，可能与ADCYAP1R1在功能上有相互作用，然而尚未有神经遗传学研究进行调查。因此，探索ADCYAP1R1对PTSD的基因-基因交互作用（G×G）为创伤后应激障碍遗传学提供了新的见解。

　　中国科学院心理研究所遗传与生物医学信息学研究中心副研究员张昆林与中国科学院心理健康重点实验室王力研究组合作，在1132例中国地震幸存者（女性772例，男性360例）中对四个HPA轴基因（ADCYAP1R1、FKBP5、CRHR1和CRHR2）的9个单核苷酸多态性（SNPs）进行了基因分型，使用PCL-5测量PTSD的症状严重程度。

　　通过线性回归模型，检验ADCYAP1R1 SNP rs2267735对PTSD的主效应、G×E、G×G。研究G×E时，分析了单交互模型、全交互模型（添加基因-协变量、环境-协变量交互项）。另外还对女性和男性进行了子集分析，以检测潜在的性别差异。

　　研究结果表明，ADCYAP1R1 – FKBP5 (rs2267735 × rs1360780) 对 PTSD 严重程度的影响在所有样本中均显着（P = 0.049）。ADCYAP1R1 – CRHR1 (rs2267735 × rs242924) 对男性 PTSD 严重程度的影响显着（P = 0.023）。图 1显示了由跨基因型组合的 PTSD 严重程度分布表示的 G × G（上位性）效应。

图 1　由跨基因型组合的创伤后应激障碍 (PTSD) 严重程度分布表示的 G × G（上位性）效应

　　每个单元的颜色根据受试者的 PTSD 严重程度的平均值填充，并代表相应的特定基因型组合。（A）显示所有受试者的rs2267735 × rs1360780，（B）显示男性的 rs2267735 × rs242924。由于只有三个人有 rs242924 基因型 GG，因此我们合并了 GG 和 TG。数字表示上位性大小。例如，在（A）, 对于 rs1360780 基因型 CC 的被试，rs2267735 的次要等位基因 G 与 PTSD 严重程度无关；对于具有 rs1360780 基因型 CT 和 TT 的被试，rs2267735 的次要等位基因 G 对应于 PTSD 严重程度的降低。图形由 R3.4.4 绘制。

　　该研究结果确定了ADCYAP1R1 - FKBP5在所有被试中与PTSD的严重程度有关，ADCYAP1R1 - CRHR1在男性中与PTSD的严重程度有关，表明ADCYAP1R1 rs2267735位点可能通过不同的基因-基因相互作用影响 PTSD 的发展。

　　该研究受到国家自然科学基金项目（No. 31471004, 31971020, 31470070）、国家社会科学基金重点项目（No. 20ZDA079）、教育部人文社会科学重点研究基地项目（16JJD190006），及中国科学院重点部署项目（No. ZDRW-XH-2019-4）的支持。

　　研究结果已在线发表于Frontiers in Psychiatry。

　　论文信息：

　　Wang, L., Zhang, J., Li, G., Cao, C., Fang, R., Liu, P., Luo, S., Zhao, G., Zhang, Y., & Zhang, K. (2021). The ADCYAP1R1 Gene Is Correlated With Posttraumatic Stress Disorder Symptoms Through Diverse Epistases in a Traumatized Chinese Population [Original Research]. Frontiers in Psychiatry, 12(725). https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.665599