H2A.Z是组蛋白H2A的一类变体。酵母及哺乳动物细胞中的H2A.Z具有高度保守的序列，并且在基因转录、DNA复制、基因组稳定性维持等过程中发挥重要作用。H2A.Z通过精确定位于基因组的特定位点来改变染色质结构并实现其功能。SWR1/SRCAP催化的H2A.Z替换反应可以将H2A.Z核小体精准地定位到正确的染色质区域，又被称为“核小体编辑”。 SWR1/SRCAP如何区分底物与产物，以确保H2A.Z交换反应单向性的内在机制尚不清楚。单分子力谱技术是精确操控生物大分子，在单分子水平上跟踪生物大分子动态结构和化学反应的关键技术，帮助人们以全新的视角定量解析生物大分子的动态结构，回答以上关键问题。

　　中国科学院物理研究所/北京凝聚态物理国家研究中心软物质实验室SM1组的李伟副研究员长期从事单分子力谱技术的发展和应用，与生物学家合作在染色质动态结构和功能调控方面取得了一系列重要的进展（Molecular Cell 2016，2018；JACS 2020；Biochemistry 2021）。最近，与生物物理所周政研究员课题组合作，发现SWR1的重要亚基Swc2具备特异识别并感知底物H2A核小体的能力，进而揭示了SWR1催化H2A.Z连续替换H2A反应单向性的分子机理。在该研究中，研究人员利用高精度单分子磁镊技术系统研究了H2A核小体与H2A.Z核小体的去组装/组装动力学过程，以及Swc2对该过程的影响。研究人员发现底物H2A核小体的结构稳定性显著低于H2A.Z核小体，同时Swc2-Z可以特异感知处于低稳定性的H2A核小体，并具备促进其去组装的能力。进一步，研究人员证实位于H2A M4区域的三个H2A特有残基（G47、P49和I63）调控H2A核小体处于低稳定性水平，并在Swc2介导的H2A核小体去组装中发挥关键作用，将其替换为H2A.Z的对应残基后会破坏Swc2介导的H2A核小体去组装。体内与体外实验表明，Swc2-Z对于SWR1的催化活性，以及H2A.Z在转录起始位点的定位都具有重要作用。该研究提示，在SWR1复合物催化H2A.Z交换反应起始状态，Swc2-Z识别并感知具有内在低稳定性的H2A核小体，从而确保H2A.Z交换反应单向进行。此外，Swc2在高等真核细胞中的同源蛋白YL1能够发挥同样的功能，说明该机制在不同物种中具有保守性。本研究为阐明SWR酶体的功能以及“核小体编辑”的机制提供了重要基础。

　　相关研究成果发表在《Cell Reports》，中科院物理所李伟副研究员和中科院生物物理所周政研究员为共同通讯作者，物理所博后肖雪、生物物理所戴霖昌特别助理研究员为共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、中科院前沿重点项目和中国科学院战略性先导科技专项（B类）等资助。

　　文章链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00528-3

图1. Swc2识别稳定性低的H2A核小体并促进其开放并实现H2A.Z交换。箭头方向和大小分别表示核小体DNA的开放和关闭及其程度大小

图2.磁镊力谱精确操控单个核小体，确定特异识别H2A核小体机制。（a）H2A核小体样品；（b）磁镊技术示意图；（c）H2A及H2A.Z核小体去折叠动力学；（d）结合Swc2后，H2A及H2A.Z核小体去折叠动力学；（e-f）对同一样品反复拉伸动力学。